logo

Hepariin

Biol. hepariini aktiivsus tuleneb süsivesikute ahelatest; mee vastuvõtmisel. Hepariinipreparaat on nende lõhustamine molekuli proteiiniosast. Eraldatud polüsahhariid on pigem happe hüdrolüüsi suhtes resistentne, kuid happelises keskkonnas desulfateerub kergesti (kõigepealt N aatomitel) ja kaotab antikoagulantide omadused.

Hepariini toimemehhanism on tingitud tema võimest seonduda spetsiifiliselt antitrombiin III-ga, mis suurendab järsult viimaste inhibeerivat toimet trombiini ja teiste vere hüübimisega seotud proteaaside vastu. Sellise sidumise jaoks on vajalik täpselt määratletud monosahhariidühikute kombinatsioon polüsahhariidi üsna pikkadel kohtadel. Aktiivne antikoagulandi keskus vastab jääkide 2-6 järjestusele, mille hulka kuuluvad molekuli jäägid 2, 3 ja 4-vähemtähtsad komponendid.

Hepariini toodetakse kudedes spetsiaalsete (nn mast) rakkude poolt. Hepariini preparaat saadakse veiste kopsudest ja maksast Na-soola (mool M. 17–20 tuhat) kujul, mis on vees kergesti lahustuv amorfne produkt. Kogus hepariini määratlus põhineb mõõtmise biolil. ravimi aktiivsus või teatud värvainete (näiteks asura A) lahuste asendamine. hepariin.

Hepariinipreparaate kasutatakse kirurgias vere hüübimise vältimiseks pikaajaliste operatsioonide ajal. ringlusse, postoperatiivse tromboosi ennetamiseks, müokardiinfarkti ja ateroskleroosi raviks jne.

===
Kasutage kirjandus "GEPARIN" artiklile: Dzhinloz RV, hepariin, raamatus: süsivesikute keemia meetodid, trans. inglise, M., 1967, lk. 364-37; Hepariin. Uued biokeemilised ja meditsiinilised aspektid, ed. autor: I. Witt, B.-N. Y., 1983. A.I. Usov.

Hepariini jaotus looduses

Hepariin on sulfaaditud glükoosaminoglükaanide klassi kuuluv looduslik polüsahhariid. Sisalduvad imetajate kudedes: maks, kopsud, põrn, neerud, nahk veresoonte seintes; liigese sünoviaalne vedelik; silma klaasjas. Elusorganismis ei esine hepariini vabas olekus, kuna see on alati seotud valgu molekulidega, moodustades nn süsivesiku-valgu kompleksi (proteoglükaan).

Kuidas saada

Loomadel ja inimestel sünteesitakse hepariini (basofiilsed) nuumrakud, mis on sidekoe rakuliste elementide tüüp. Selles suhtes on kõige olulisem allikas hepariini saamiseks farmakoloogilisel ja meditsiinilisel eesmärgil loomade kopsude ja maksa koe.

Tööstuses saadakse kaks tüüpi hepariini: suure molekulmassiga (HMH) ja madala molekulmassiga (LMWH) hepariinid. VMG toodetakse endokriinsete preparaatide taimedes reeglina Na-soola kujul. Pärast meditsiinilise puhtusastmega hepariini ravimi saamist kasutatakse proteolüüsi alusravi abil, mis viib proteoglükaani molekulide valguosa lagunemisele. Hepariinilahuse puhastamiseks, kasutades ioonvahetuskromatograafiat või fraktsioneerivat sadestamist vesipõhistest pindaktiivsetest lahustest (näiteks N-atsetüülpüridiiniumkloriid, atsetüültrimetüülammooniumkloriid).

HMG saadakse HMG keemilisel või ensümaatilisel depolümerisatsioonil, näiteks daltepariin saadakse lämmastikhappe, enoksapariini bensüülimisega depolümerisatsioonil, millele järgneb leeliseline depolümerisatsioon, et saada kinariin, kasutades ensüümlõhustamismeetodit heparinaasi abil.

Üks meetodeid LMWH valmistamiseks on kasutada silokroomile immobiliseeritud Streptomyces kurssanovii ensüümi kititolüütilist kompleksi, milles kasutatakse pH-ga 7-7,5 Na-atsetaatpuhvrit, temperatuuri 40-45 ° C. Hüdrolüüsi kestus on 3 tundi, sõltuvalt hepariini / immobiliseerimise suhtest - ensüümkompleksiga proovid saadi molekulmassiga 1,7 kuni 4,7 kDa, kusjuures inhibiitorfaktori Xa aktiivsus oli 2,0 - 3,7 korda suurem kui esialgse hepariini aktiivsus.

Kvantitatiivselt määratakse hepariin fotokolomeetriliselt absorptsiooni maksimaalse lainepikkuse nihke abil (max) mõnede värvainete (näiteks azura A) lahused hepariini juuresolekul.

Keemiline struktuur ja molekulaarne struktuur

Enim uuritud on mitmesuguste sidekoe hepariini makromolekulide ja mõnede kehavedelike (liigeste sünoviaalvedelik, silmaklaas) keemiline struktuur ja molekulaarne struktuur.

Hepariin on lineaarne heteropolüsahhariid, mis on ehitatud peamiselt aD-glükoosi-2-deoksü-aD-glükopüranoosi (sulfaaditud N-atsetüülglükoosamiini) vahelduvatest jääkidest, mis on seotud a-1, 4, 4-glükoosirühmadega (sulfaaditud N-atsetüülglükoosamiin), mis on seotud a-1, 4, 1-ga. rühmad (koos С6sulfo-N-glükoosamiini jäägid ja osaliselt C juures2glükuroonhape). Iga tetrasahhariidi fragmendi kohta on umbes 5 väävelhappe jääki. Hepariini struktuurivalem on näidatud joonisel fig.

Joonis 1. Hepariini makromolekuli struktuurivalem.

Hepariinnaatrium (hepariinnaatrium)

Sisu

Vene nimi

Ladinaine nimetus Hepariinnaatrium

Keemiline nimetus

Mükopolüsahhariidi polükterhappesteerer

Farmakoloogilised rühmad Hepariinnaatrium

Noodoloogiline klassifikatsioon (ICD-10)

CASi kood

Aine iseloomustus Hepariinnaatrium

Antikoagulantide otsene toime.

Saadud veiste kopsudest või sigade peensoole limaskestast. Naatriumhepariin on amorfne pulber, mis on valge kuni hallikaspruun, lõhnatu ja hügroskoopne. Vees ja soolalahuses lahustub, 1% vesilahuse pH 6-7,5. Praktiliselt lahustumatu etanoolis, atsetoonis, benseenis, kloroformis, eetris. Aktiivsus määratakse bioloogilise meetodiga vastavalt vere hüübimisaja pikendamise võimele ja väljendatuna toimeühikutes.

Farmakoloogia

Seob antitrombiin III-ga, põhjustab selle molekulis konformatsioonilisi muutusi ja kiirendab antitrombiin III integreerumist koagulatsioonisüsteemi seriinproteaasidega; selle tulemusena blokeeritakse trombiin, aktiveeritud faktorite IX, X, XI, XII, plasmiini ja kallikreiini ensümaatiline aktiivsus.

Seob trombiini; See reaktsioon on looduses elektrostaatiline ja sõltub suuresti hepariinimolekuli pikkusest; ainult väike osa hepariini molekulist omab afiinsust ATIII suhtes, mis tagab peamiselt selle antikoagulandi aktiivsuse. Trombiini inhibeerimine antitrombiini poolt on aeglane protsess; hepariini-ATIII kompleksi moodustumine kiireneb märkimisväärselt hepariini otsese seostumise tõttu ATIII molekuli gamma-aminolüsüülrühmadega ja trombiini (läbi seriini) ja hepariin-ATIII kompleksi (läbi arginiini) koostoime tõttu; pärast trombiini inhibeerimisreaktsiooni lõppu vabaneb hepariin hepariin-ATIII kompleksist ja seda saab keha taaskasutada ja ülejäänud kompleksid eemaldatakse endoteeli süsteemiga; vähendab vere viskoossust, vähendab vaskulaarset läbilaskvust, mida stimuleerivad bradükiniin, histamiin ja teised endogeensed tegurid, ning seega takistab staasi teket; endoteelirakkude pinnal on leitud endogeensete hepariini analoogide eriretseptoreid; hepariini võib sorteerida endoteeli membraanide ja vererakkude pinnale, suurendades nende negatiivset laengut, mis takistab vereliistakute, erütrotsüütide, leukotsüütide adhesiooni ja agregatsiooni; ATIII madala afiinsusega hepariinimolekulid pärsivad silelihase hüperplaasiat, sh. trombotsüütide adhesiooni inhibeerimise tõttu nende rakkude kasvufaktori vabanemise pärssimisega inhibeerivad lipoproteiini lipaasi aktivatsiooni, takistades seeläbi ateroskleroosi arengut; Hepariin seob komplementisüsteemi mõningaid komponente, vähendades selle aktiivsust, takistab lümfotsüütide koostööd ja immunoglobuliinide moodustumist, seob histamiini, serotoniini - kõik see põhjustab allergiavastast toimet; interakteerub pindaktiivse ainega, vähendades selle aktiivsust kopsudes; mõjutab endokriinsüsteemi - pärsib ülemäärast aldosterooni sünteesi neerupealise koorikus, seob adrenaliini, moduleerib munasarjade vastust hormonaalsetele stiimulitele, parandab parathormooni aktiivsust; ensüümidega suhtlemise tulemusena võib see suurendada aju türosiini hüdroksülaasi, pepsinogeeni, DNA polümeraasi aktiivsust ja vähendada müosiini ATPaasi, püruvaadi kinaasi, RNA polümeraasi, pepsiini aktiivsust.

Koronaararterite haigusega patsientidel (koos atsetüülsalitsüülhappega) vähendab ägeda koronaararteri tromboosi, müokardiinfarkti ja äkksurma tekkimise oht. Vähendab korduvate südameinfarktide ja müokardiinfarktiga patsientide suremust. Suurte annuste korral on see efektiivne kopsuemboolias ja venoosse tromboosi korral väikestes annustes venoosse trombemboolia ennetamiseks, sealhulgas pärast operatsiooni; vere hüübimise sisse- / väljalülitamisel aeglustub peaaegu kohe, kusjuures / m - 15-30 minuti pärast, s / c - pärast 40-60 minutit pärast sissehingamist, maksimaalne toime - pärast päeva; antikoagulandi toime kestus on vastavalt 4–5 tundi, 6 tundi, 8 tundi, 1–2 nädalat, terapeutiline toime - trombide tekke ennetamine - kestab palju kauem. Antitrombiin III puudus plasmas või tromboosi kohas võib piirata hepariini antitrombootilist toimet.

Kõrgeim biosaadavus on märgitud sisse / sissejuhatuses; kui s / et biosaadavus on madal, Cmax plasmas saavutatakse see 2–4 tunni jooksul; T1/2 plasmast on 1-2 tundi; plasmas on see enamasti seotud valkudega; endoteelirakud ja mononukleaarse makrofaagisüsteemi rakud, mis on kontsentreeritud maksas ja põrnas. Kui inhalatsioonimeetod on imendunud alveolaarsete makrofaagide, kapillaaride endoteeli, suurte veresoonte ja lümfisoonte poolt: need rakud on peamine hepariini sadestumise koht, kust see järk-järgult vabaneb, säilitades teatud taseme plasmas; läbib desulfuratsiooni N-desulfamidase ja trombotsüütide heparinaasi mõjul, mis on hepariini metabolismis hilisemates etappides; Neerude endoglükosidaasi mõjul desulfateeritud molekulid muudetakse väikese molekulmassiga fragmentideks. Eritumine toimub neerude kaudu metaboliitidena ja ainult suurte annuste manustamise teel muutumatul kujul eritumist. Ei läbi platsentaarbarjääri, ei eritu rinnapiima.

Paikselt manustamisel imendub väike kogus hepariini nahapinnalt süsteemsesse vereringesse. Cmax täheldatud veres pärast 8 tundi pärast manustamist.

Hepariinnaatriumi kasutamine

Parenteraalne: ebastabiilne stenokardia, äge müokardiinfarkt; trombemboolilised tüsistused müokardiinfarktis, operatsioonid südame ja veresoontega, kopsu trombemboolia (sealhulgas perifeersete veenide haigused), koronaararterite ja aju veresoonte tromboos, tromboflebiit (ennetamine ja ravi); DIC, mikrotromboosi ja mikrotsirkulatsiooni häirete profülaktika ja ravi; süvaveenide tromboos; neeru veeni tromboos; hemolüütiline ureemiline sündroom; kodade virvendus (kaasa arvatud emboliseerumine), mitraalne südamehaigus (tromboosi ennetamine); bakteriaalne endokardiit; glomerulonefriit; lupus nefriit. Vere hüübimise ennetamine ekstrakorporaalsete meetodite korral (ekstratservaalne vereringe südameoperatsiooni, hemosorptsiooni, hemodialüüsi, peritoneaaldialüüsi, tsütafereesi) ajal, sunnitud diurees; veenide kateetrite pesemine.

Väline: rändeflebiit (sealhulgas kroonilised veenilaiendid ja veenilaiendid), pindmiste veenide tromboflebiit, lokaalne turse ja aseptiline infiltratsioon, tüsistused pärast veenide kirurgilisi operatsioone, nahaalune hematoom (sh flebektoomia järel), trauma, liigeste, kõõluste, lihaskoe verevalumid.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus; parenteraalse ravimvormi: hemorraagilise diathesis, hemofiilia, vaskuliit, trombotsütopeenia (sealhulgas varasem hepariini indutseeritud), verejooks, leukeemia, suurenenud veresoonte läbilaskvust, polüübid, vähi ja seedetrakti haavandiline kahjustuste söögitoru veenilaienditest, ravile raskesti alluv hüpertensioon äge bakteriaalne endokardiit, trauma (eriti kranootserebraalne), hiljutine silmakirurgia, aju ja selg, raske maksa- ja / või neerufunktsiooni kahjustus.

Väliseks kasutamiseks: naha nekrotilised, mädased protsessid, naha terviklikkuse traumaatiline rikkumine.

Piirangud. T

Väliseks kasutamiseks: suurenenud kalduvus verejooksuni, trombotsütopeenia.

Kasutamine tiinuse ja laktatsiooni ajal

Raseduse ajal ja rinnaga toitmise ajal on võimalik ainult rangete näidustuste alusel.

FDA - C lootele toime kategooria.

Hepariinnaatriumi kõrvaltoimed

Närvisüsteemist ja meeleorganitest: pearinglus, peavalu.

Kardiovaskulaarsüsteemi ja vere küljest (vere moodustumine, hemostaas): trombotsütopeenia (6% patsientidest) - varane (2-4 päeva) ja hiline (autoimmuunne), harvadel juhtudel surmaga lõppenud; hemorraagilised tüsistused - verejooks seedetraktist või kuseteed, munasarjade retroperitoneaalsed verejooksud, neerupealised (koos akuutse neerupealiste puudulikkusega).

Seedetrakti osa: isutus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, transaminaaside taseme tõus veres.

Allergilised reaktsioonid: naha punetus, narkootikumide palavik, urtikaaria, lööve, sügelus, bronhospasm, anafülaktilised reaktsioonid, anafülaktiline šokk.

Muud: pikaajalise kasutusega - alopeetsia, osteoporoos, pehmete kudede kaltsineerimine, aldosterooni sünteesi pärssimine; süstimisreaktsioonid - ärritus, hematoom, valu manustamisel.

Paikselt manustamisel: naha punetus, allergilised reaktsioonid.

Koostoime

Hepariinnaatriumi efektiivsust suurendavad atsetüülsalitsüülhape, dekstraan, fenüülbutasoon, ibupgra, indometatsiin, dipüridamool, hüdroksüklorokviin, varfariin, dikuramool - verejooksu oht suureneb (koos kasutamisel tuleb olla ettevaatlik), nõrgenenud - südame glükosiidid, tetramiin, tetrametra, bleucheroma, tetramraat, tetrametra, bleucheroma, tetrapraine hape.

Hepariinnaatriumi (sh geeli kujul) kombineeritud kasutamine kaudsete antikoagulantidega võib põhjustada PT pikenemist. Verejooksu oht suureneb koos diklofenaki ja ketorolakiga, kui seda manustatakse parenteraalselt (vältige kombinatsiooni, kaasa arvatud hepariin väikestes annustes). Klopidogreel suurendab verejooksu riski.

Manustamisviis

Ettevaatusabinõud aine Hepariinnaatrium

Vere hüübimisaja pidev jälgimine on vajalik; tühistamine peaks toimuma järk-järgult.

Paikselt manustatuna ei tohi neid kasutada avatud haavade, limaskestade suhtes. Geel ei ole ette nähtud samaaegselt MSPVA-de, tetratsükliinide, antihistamiinravimitega.

Naatriumhepariini aine

Hepariini naatrium sisaldub ravimites, et vältida verehüüvete tekkimist ja vähendada vere hüübimist. Aine kuulub otsetoimivate antikoagulantide hulka.

Hepariin on loodusliku päritoluga, see saadakse sigade peensoole limaskestast või kopsude ja veiste maksa kudedest, mille toorainet ekstraheeritakse soolases lahuses soolalahusega.

Kodus kasutatavat ravimit hinnatakse aktiivsuse ühikutes, mille määrab võime pikendada vere hüübimise aega. 1 mg ainet on 130 U.

Aine on valge, valge halli, kollase või pruuni lõhnatu. Vees lahustub happelisusega 1% soolalahusest 6-7,5 pH. Peaaegu ei lahustu etanoolis, atsetoonis, kloroformis, benseenis, eetris.

Hepariini valem on C12H19NO20S3.

Farmakoloogia

Hepariini toimemehhanism on selle molekuli võime seonduda antitrombiini lll paikadega. Antitrombiini molekuli struktuur muutub ja vereplasma hüübimisfaktorite pärssimine toimub.

Väike osa hepariini molekulist on sarnane antitrombiini lll-ga, molekulide vahel tekib elektrostaatiline atraktsioon - trombiin blokeerub. See on aeglane protsess, seda kiirendatakse AT lll molekuli gamma-aminolüsüülosakeste otsese seondumisega hepariinimolekuliga.

Pärast reaktsiooni algust vabastab ja aktiveerib keha uuesti hepariin uuesti, tulemuseks olevad keerulised ühendused erituvad endoteeli süsteemi kaudu.

Reaktsiooni tõttu inhibeeritakse fibrinogeeni muundumist fibriiniks, mis takistab veelgi tromboosi, uute trombide teket ja kiudude moodustumist, vähendab viskoossust ja veresoonte läbilaskvust.

Hepariin koguneb endoteeli membraanidele ja vererakkudele, parandab nende negatiivset laengut, mille tulemusena välditakse trombotsüütide, leukotsüütide ja erütrotsüütide staasi, agregatsiooni ja adhesiooni.

Aine vähendab järk-järgult kolesterooli ja triglütseriidide kontsentratsiooni vereplasmas.

Naatriumhepariin mõjutab keha kiiresti, kuid selle kestus on piiratud. Intravenoosselt manustatuna toimub vereplasma hüübimise pärssimine kohe, antikoagulantne toime kestab kuni 5 tundi.

Intramuskulaarne manustamine tagab aine toime 6 tundi, veerand või pool tundi pärast süstimist. Pärast subkutaanset manustamist hakkab hepariin toimima tund pärast, antikoagulantne toime kestab 8 tundi.

Terapeutiline toime püsib mõnda aega pärast ravi.

Suurtes annustes on see näidustatud trombemboolia ja süvaveenide tromboosi korral, madalamates annustes - venoosse tromboosi ja operatsiooni, koronaarhaiguste ravi ja paljude teiste ennetamiseks.

Väline kasutamine veenilaiendite ennetusmeetmena ja veeniravi operatsioonijärgses perioodis.

Teiste koagulantide ja trombotsüütide trombotsüütide agensite samaaegsel kasutamisel suureneb eliminatsiooni periood. Lagunemisproduktid erituvad neerude kaudu uriiniga.

Rakendus

Väliselt kasutatakse hepariini krooniliste veenilaiendite, jala turse, mis on seotud venoosse vereringega, flebiit, verevalumid ja pehmete kudede hematoomid, sprains, kõõluste, liigeste vigastused ja operatsioonijärgne periood pärast veenide kirurgilist ravi.

Populaarsed hepariini sisaldavad salvid ja geelid:

  • Hepatrombiin;
  • Lioton;
  • Trombogel;
  • Lavenum;
  • Trombitu;
  • Wiatromb.

Valmististe erinevus koosneb Vyshkovsky indeksi erinevatest väärtustest.

Vastunäidustused

Te ei saa kasutada hepariiniga vahendeid nahale väliseks kasutamiseks vigastuste, avatud haavade, mädaste-nakkuslike, haavandite, nekrootiliste protsesside, troofiliste haavandite, erüsipelade, põletiku, muude põletikuliste dermatoloogiliste haiguste korral.

Paiksete hepariini vastunäidustuste hulka kuuluvad raske maksa- ja neerukahjustus.

Piirangud. T

Hepariini kasutatakse ettevaatlikult verejooksu suhtes, vereliistakute arvu vähenemist veres mõnedes haigustes - hemorraagiline diatees, vaskuliit, hemofiilia, pahaloomulised kasvajad, leukeemia ja trombotsütopeenia.

Raseduse ja imetamise ajal

Hepariinil on suur molekulmass, see ei tungi läbi platsenta ja ei eritu rinnapiima.

Seetõttu on raseduse ja imetamise perioodil lubatud toimeainena hepariinnaatriumi preparaadid.

Kõrvaltoimed

Naha punetus ja ärritus, allergilised reaktsioonid on haruldased. Teised hepariini kõrvaltoimed väliseks kasutamiseks puuduvad.

Koostoime

Hepariini toimet soodustavad mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (atsetüülsalitsüülhape, ibuprofeen, diklofenak), trombotsüütide vastased ained ja teised antikoagulandid.

Nikotiinhape, antibakteriaalsed ravimid tetratsükliini rühmast, allergiavastased ravimid nõrgendavad terapeutilist toimet.

Antihistamiinsed ravimid, südame glükosiidid, nitroglütseriin, tetratsükliinid, fenotiasiinid, türoksiin mõjutavad hepariini antikoagulantide võimet negatiivselt.

Diklofenak, Klopidogreel, Ketorolak suurendavad verejooksu riski.

Manustamisviis

Hepariini manustatakse intravenoosselt, intramuskulaarselt, subkutaanselt ja väliselt.

Süstida ka infusiooni IV. Hepariiniga sissehingamine toimub - see pikendab terapeutilist toimet kuni 7-10 päevani.

Ohutusabinõud

Ärge samaaegselt ravige antihistamiini, tetratsükliini antibiootikume, mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid.

Hepariini ja selle analoogide toime muutub nikotiinhappe mõjul.

Ravi ajal teostatakse vereparameetrite kontroll, see tühistatakse järk-järgult. Mitte kasutada nahakahjustuste korral, ei kohaldata limaskestade suhtes.

Praegused andmed hepariini ja selle biokeemiliste omaduste kohta

Hepariin on loomadel ja inimestel sünteesitud äärmiselt oluline ühend. See bioloogiliselt aktiivne aine, laia toimespektriga antikoagulandid, paljude loomorganismis esinevate biokeemiliste ja füsioloogiliste protsesside regulaator meelitab praegu bioloogide, füsioloogide, farmakoloogide ja kliinikute suurt tähelepanu. Hepariini väga efektiivne kasutamine kliinilises praktikas seab selle ravimi kõige paljulubavamateks farmakoloogilisteks aineteks.

Hepariini keemiline struktuur

Hepariini struktuuri uuringutes on suure tähtsusega glükosiidse sideme tüübi, väävli- ja sulfamiidkarboksüülrühma ja teiste rühmade uurimine, oksade arv molekulis ja happelise komponendi olemuse selgitamine jne. Hepariini molekulaarse struktuuri uurimine on väga oluline esiteks selle aine keemilise struktuuri ja selle antikoagulandi ning teiste ainete võrdlemise seisukohalt.

füsioloogilised omadused, näiteks võime moodustada komplekse paljude ainetega. Siin saab välja tuua hepariini keeruliste ühendite suure hulga mitmete plasma trombogeensete valkude ja mõnede biogeensete amiinidega vererõhu reguleerimisel. Teiseks avab hepariini struktuuri üksikasjalik selgitus teatud võimalused selle sobiva ravimi kunstlikuks sünteesiks. Keemiliselt on hepariin väga sulfaaditud mukopolüsahhariid, mis koosneb järjestikku vahelduvatest -D-glükuroonhappest ja 2-amino-2-deoksü-D-glükoosijääkidest, mis on seotud 1-4 sidemetega. Hepariini peamine lüli on 1-6-heksamiin. Wolfrom jt (Wolfrom et al., 1966) leidsid, et 2-amino-2-deoksü-D-glükooshappe sideme konfiguratsioon on -D-side. Kõrvuti

sellega täheldatakse olemasolu ja teatud konfiguratsiooni. Hepariinimolekulis on tetra-suhkruühikus 5-6, 5 sulfaatrühma. Väävelhappe jäägid on seotud glükoosamiini OH rühmadega. Sulforühmade kõrge sisaldus põhjustab olulise negatiivse laengu ja seega suurema liikuvuse elektriväljas. Umbes 10% hepariini aminorühmadest on vabas olekus. Enamik neist on sulfaaditud. Sulfoonhappe rühmad on aminosulfoonhappe moodustamisega tõenäoliselt seotud aminorühmadega. Hepariinimolekuli peetakse tavaliselt pikendatud, hargnemata lineaarseks struktuuriks. Seega on elektronmikroskoopilised uuringud näidanud, et hepariinimolekuli pikkus on 160 = 40 A. Lisaks sellele räägivad mõned autorid hargnenud struktuuri kasuks.

Wolfromi ja Wangi sõnul on hepariini c-6-2-amino-2-deoksü-D-glükoosiühikute hüdroksüülrühm sulfaaditud. Ilmselt on ülaltoodud hepariiniühikus kaks sulfaatrühma. Pealegi ei jää D-glükuroonhappe jääki vahele. Denishefski jt usuvad, et hepariin sulatatakse süsinikuaatomi juures asendis 2 1/3 glükuroonhappe komponendist ja enamik glükoosamiinidest sulfateeritakse süsinikuaatomi juures positsioonis 6. Küsimus, kas hepariin sisaldab atsetüülrühmi, ei ole täielikult lahenenud. Samas tuvastati veiste, sigade ja vaalade hepariini uuringus, et N-atsetüülglükoosamiinijääkide keemiline struktuur ja jaotus on kõigis preparaatides ühesugused. Hepariini struktuuri uurimine NMR abil näitas, et heksuroonijäägid on molekulis C-1 konformatsioonis.

Märkimisväärseid erinevusi leiti erinevate imetajate hepariinide ja hepariinifraktsioonide heksuroonhapete sisalduses ja koostises. D-glükuroonhape - peamine uroonhape, mis on osa hepariinist. Keturoon- ja L-iduroonhapete olemasolu täheldati ka hepariinis ja nende suhe oli 2,6. 1. Hepariini iseloomustab suhteliselt suur kogus (kuni 1/3) L-idopürosüüluroonijääke. Erinevate hepariinide ja heparaansulfaatide hulka kuuluvate uroonhapete (idurooniline ja D-glükuroon) sisalduse määramine näitas, et iduroonhappe sisaldus ei sõltu hepariini või heparaansulfaadi allikast ja on vastavalt 50-90 ja 30-55%. Uuritud mukopolüsahhariidides suurenes N-O-sulfaatide suhe iduroonhappe sisalduse suurenemisel. N-sulfaadi ja glükoosamiini suhe hepariinis ja heparaansulfaatides on 0,7-1,0 ja 0,3-0,6. S-sulfaadi ja glükoosamiini suhe varieerub 0,9-1,5 hepariini ja 0,2-0,8 heparaansulfaadi puhul. Ilmselt näitab see seda, et heparaansulfaadid on hepariini prekursorid selle biosünteesi ajal. Hepariini lagunemise saaduste uurimine bakterite Flavobacterium heparinum keskkonnast eralduvate ensüümide toimel viis järelduseni, et selle molekul koosneb järjestikku struktureeritud elementide seeriast, mida võib esindada 2-sulfaat-4-O- (a - L-idopüranosulfoonhape) ja 2- (deoksü-2-sulfamino-a-D-glükopüranosil-6-sulfaat). Korduvad tetrasahhariidühikud, sealhulgas kaks urooni- ja iduroonijääki, on hepariini molekuli struktuur vastavalt Helting ja Lindal. Andmed hepariini korduvate ühikute vaheliste seoste kohta on väga vastuolulised. Röntgenkiirte peegelduste laius näitas, et hepariinimolekul sisaldab 10 tetrasahhariidi labühikut. Hepariini valimisel pulli maksast saadi kolm fraktsiooni, millest kaks on homogeensed. Nende fraktsioonide bioloogiline aktiivsus kasvas proportsionaalselt molekulmassiga. Seega oli maksimaalne aktiivsus fraktsioonis, mille molekulmass oli 16 200, ja minimaalne - fraktsioonis 7600. Tehti kindlaks, et 16200 ja 15500 molekulmassidega fraktsioonides on proteiini lisandid kõrgemad kui fraktsioonis 7600. Kõigis fraktsioonides on glükoosamiin, galaktosamiin, heksuronaat, sulfaat, galaktoos ja ksüloos erinevates kogustes. Hepariini struktuuris täheldati mõningaid väiksemaid erinevusi, mis on ilmselt tingitud asjaolust, et uuritud ravimid saadi erinevatest kudede allikatest ja võivad olla tingitud hepariini stabiilsetest kompleksidest koos valkudega ning lisandite esinemisest. Erinevate allikate kohaselt on hepariini molekulmass vahemikus 4800 kuni 20 000. Madal röntgenkiirguse hajutamise meetod annab molekulmassi 12 900, mis on hästi kooskõlas tulemustega, mis saadi vastavalt tasakaalu settimise ja sisemise viskoossusega: vastavalt 12 500 ja 12 600. Sephadex G-200 geelfiltratsioonimeetod näitab, et koera limaskestast ja veist, samuti veiste kopsudest saadud hepariini molekulmassid on 11 000-12 000. Nagu on hästi teada monosahhariidi ® oligosahhariidi ® polüsahhariidide puhul, on IR-absorptsioonispektrid lihtsustatud tänu paljude sagedusalade kattumine. Ja kuigi praegu on sellise keerulise struktuuri mereväe infrapunaspektri tõlgendamine äärmiselt raske ja täpne analüüsimeetod ei ole veel välja töötatud, siis SPOFA hepariini (Tšehhoslovakkia) infrapunaspekter, mis saadi AM Ulyanov et al. järgmiste rühmade valentsvibratsioon: SO2N, SO3, COO, samuti C-C, OH rühmad ja hulk teisi hepariini molekuli struktuurile omaseid. UV-piirkonnas hepariini absorptsioonispektris on nõrk maksimum 267 nm juures. võib-olla see on tingitud valgu või aminohapete vähestest lisanditest. Niisiis, A.F. Alekperov (1972) jõudis järeldusele, et puhtad hepariiniproovid ei anna UV-spektripiirkonnas neeldumisribasid. Hepariini mitmete kaubanduslike preparaatide vesilahuste uurimisel oli aga võimalik avaldada absorptsiooni maksimum 258 nm juures. Autor märgib, et määratud neeldumisriba annab fenüülalaniini. Fotomeetria ja kromatograafia abil paberil on näidatud, et hepariinipreparaatides on väikeses koguses valku: minimaalne hepariini firmades “POLFA” ja “RICHTER” (0,0026 ja 0,0035 g) ning maksimum firma „SPOFA” ja Baku hepariinis taim (0,0045 ja 0,006 g). Alekperov märgib, et saadud andmed võivad olla nende ravimite puhtuse kriteeriumiks.

Hepariini sadestumise analüüs andis sedimentatsioonikoefitsiendi SPOFA 1% vesilahusele, 2,65 S. Kirjeldatakse L- ja b-hepariinide bioloogilise aktiivsuse erinevusi. See on tingitud asjaolust, et L-hepariinis on glükoosamiin seotud L-glükosiidsidemega, b-hepariin sisaldab galaktosamiini, mis on ühendatud b-glükosiidsidemega. b-hepariinil, millel on madalam väävlisisaldus ja väiksem molekulmass kui L-hepariinil, on

ja madalam bioloogiline aktiivsus. Vastavalt keemilisele struktuurile on see atsetreeritud aminorühmaga kondroitiin-väävelhape ja sisaldab glükosamiini asemel galaktosamiini.

Hepariin

Sisu

Ajalooline taust. 1916. aastal oli arstiõpilane MacLane, kes uuris eeterlahustuvate prokoagulantide olemust, õnnestunud leida fosfolipiidide antikoagulant. Varsti pärast seda avastas Gowell, kelle laboratoorium MacLane töötas, vees lahustuva glükoosaminoglükaani, mida nimetatakse selle suure hepariini sisalduse poolest maksas (Jaques, 1978). Hepariini koagulatsiooni edukas ennetamine in vitro viis hiljem selle kasutamise venoosse tromboosi raviks.

Keemilised omadused ja toimemehhanism Redigeeri

Hepariin on nuumrakkude graanulites sisalduv glükosaminoglükaan. Erinevate UDP suhkrute sünteesi käigus moodustub polümeer, mis koosneb vahelduvatest D-glükuroonhappe ja N-atsetüül-glükoosamiini jääkidest (Bourin ja Lindahl, 1993). Ligikaudu 10–15 sellist glükosaminoglükaani ahelat (200–300 monosahhariidi) ühendavad molekuli valguosaga, moodustades molekulmassiga 750 000–1 000 000 proteoglükaani. D-glükuroonhape L-idurooniks, nende hapete jääkide O-sulfaatimine positsioonis 2, glükoosamiini jääkide O-sulfatsioon asendites 3 ja 6 (joonis 55.2). Kuna need reaktsioonid ei mõjuta kõiki monosahhariide, on saadud molekulide struktuur väga erinev. Hepariini glükoosaminoglükaani ahelad, mis on kantud nuumrakkude graanulitele, lõhustatakse p-glükuronidaasiga fragmentideks, mille molekulmass on 5000–30 000 (keskmiselt umbes 12 000, st 40 monosahhariidi) mitu tundi.

Seotud glükosaminoglükaanid Muuda

Heparaansulfaat esineb enamiku eukarüootsete rakkude ja ekstratsellulaarse maatriksi rakumembraanil. See sünteesitakse samadest korduvatest disahhariidjärjestustest nagu hepariin (D-glükuroonhape ja N-atsetüülglükoosamiin), kuid toimub vähem modifikatsioone ja seetõttu sisaldab see rohkem D-glükuroonhappe ja N-atsetüülglükoosamiini ja vähem sulfaatrühmi. Heparaansulfaadil on ka antikoagulantide omadused in vitro, kuid palju suuremates kontsentratsioonides.

Dermataansulfaat on L-iduroonhappe ja N-atsetüülgalaktosamiini polümeer, mis sisaldab erineval määral L-iduroonhappe O-sulfaati positsioonis 2 ja g-laktoosamiini positsioonides 4 ja 6. Nagu heparaansulfaat, esineb dermataansulfaat rakumembraanil ja ekstratsellulaarses maatriksis ning on in vitro antikoagulantide omadused.

Allikad Redigeeri

Hepariin on tavaliselt saadud veiste kopsudest või sigade soolestiku limaskestast. Sellised preparaadid võivad sisaldada väikese lisandina teisi glükosaminoglükaane. Kuigi erinevate toodetega hepariinide koostis on mõnevõrra erinev, on nende bioloogiline aktiivsus umbes sama (umbes 150 ühikut / mg). 1 ühik võetakse hepariini koguseks, mis takistab 1 ml tsitraadi lamba plasma hüübimist tunni jooksul pärast 0,2 ml 1% CaC12 lisamist.

Madala molekulmassiga hepariinid molekulmassiga 1000–10 000 (keskmiselt 4500, st 15 monosahhariidi) saadakse tavapärasest preparaadist geelfiltrimise, sadestamise teel etanooliga või osalise depolümerisatsiooniga lämmastikhappe ja teiste reagentidega. Farmakokineetilistes omadustes ja toimemehhanismis erinevad madala molekulmassiga hepariinid normaalsetest ja üksteisest erinevast (vt allpool). Nende aktiivsus määratakse tavaliselt faktor Xa inhibeerimise teel.

Füsioloogiline roll Redigeerimine

Hepariin leidub rasvarakkude kudedes. Ilmselt on see vajalik histamiini ja mõnede proteaaside säilitamiseks nende rakkude graanulites (Humphries et al., 1999; Forsberg et al., 1999). Kui hepariin on nuumrakkudest välja viidud, haarab ja hävitab makrofaagid kiiresti hepariini. Plasma tervetel inimestel ei ole võimalik seda tuvastada. Kuid massiivse nuumrakkude degranulatsiooniga süsteemse mastotsütoosiga patsientidel on mõnikord kerge APTT pikenemine, mis on arvatavasti seotud hepariini vabanemisega vereringesse.

Heparaansulfaadi molekulid endoteelirakkude pinnal ja subendoteliaalse kihi ekstratsellulaarses maatriksis interakteeruvad antitrombiin III-ga, vältides tromboosi. Pahaloomuliste kasvajate puhul täheldatakse mõnikord verejooksu, mis on tingitud heparaansulfaadi või dermataansulfaadi sissevoolust vereringesse (tõenäoliselt kasvaja lagunemise ajal).

Toimemehhanism Muuda

1939. aastal Brinkhaus jt. leidis, et hepariini antikoagulantne toime on vahendatud ühe plasmakomponendi poolt ja seda nimetatakse hepariini kofaktoriks. Kolmkümmend aastat hiljem selgus, et see oli antitrombiin III, plasmavalk, mis inaktiveerib trombiini kiiresti hepariini juuresolekul (Olson ja Bjork, 1992). Antitrombiin III on glükosüülitud üheahelaline polüpeptiid molekulmassiga umbes 58 000, mis on homoloogne serpiniinide perekonnaga (spin-yaroterase inhibiitorid), eriti agan-titrüpsiiniga. Antitrombiin III sünteesitakse maksas, selle kontsentratsioon seerumis on 2,6 µmol / L. See on aktiivne sisemise ja üldise hüübimisfaktori (eriti 1Xa, Xa ja trombiini) vastu, kuid vähendab Vila toimet. Antitrombiin III inhibeeriva toime mehhanism on järgmine. Nagu juba mainitud, on need hüübimisfaktorid proteaasid. Antitrombiin III mängib nende substraadi rolli: aktiivsed hüübimisfaktorid ründavad spetsiifilist peptiidsidet arginiini ja seriini vahel oma molekuli reaktiivses keskuses. Kuid selle sideme jagamine ei toimu ja stabiilse koagulatsioonifaktori ja antitrombiin III kompleksi moodustub ekvimolaarses suhtes. Selle tulemusena kaotab koagulatsioonifaktor proteolüütilise aktiivsuse.

Hepariin kiirendab antitrombiin III koos trombiiniga rohkem kui 1000 korda, kuna see toimib maatriksina, mis seob mõlemad valgud. Hepariiniga seondumine muudab samuti antitrombiini III konformatsiooni, muutes selle reaktiivse keskuse trombiinile ligipääsetavamaks (Jin et al., 1997). Pärast kompleksse trombiin-antitrombiini III moodustumist vabaneb hepariini molekul. Antitrombiin III-ga seondumise eest vastutav hepariinimolekuli osa on pentasahhariidjärjestus, mis sisaldab glükoosamiini jääki, O-sulfateeritud positsioonis 3 (joonis 55.2). Seda struktuuri leidub umbes 30% hepariinimolekulides ja harvemini heparaansulfaadis. Teistel glükoosaminoglükaanidel (dermataansulfaat, kondroitiinsulfaadid) puudub selline struktuur ja nad ei ole võimelised aktiveerima antitrombiini III. Hepariinid, mille molekulmass on alla 5 400 (sisaldavad vähem kui 18 monosahhariidi), ei saa samaaegselt siduda antitrombiini III ja trombiini ning seetõttu ei kiirenda nende inaktiveerimist. Samal ajal näidatud joonisel fig. 55.2 pentasahhariid katalüüsib antitrombiini III faktor Xa inhibeerimist (ilmselt piisab ainult antitrombiini III konformatsioonilistest muutustest). See selgitab madala molekulmassiga hepariinide antikoagulantide toimet, mille enamik molekule on trombiini sidumiseks liiga lühikesed.

Hepariin - ametlikud kasutusjuhised

Registreerimisnumber:

Ravimi kaubanimi:

Rahvusvaheline mittekaubanduslik nimi:

Annuse vorm:

Koosseis:

1 liiter lahust sisaldab:
toimeaine: naatriumhepariin - 5000000 ME
abiained: bensüülalkohol, naatriumkloriid, süstevesi.

Kirjeldus:

Läbipaistev värvitu või helekollane vedelik.

Farmakoterapeutiline grupp:

otsene toimimine antikoagulant

ATH-kood:

Farmakoloogilised omadused

Antikoagulantide otsene toime kuulub keskmolekulaarsete hepariinide rühma, aeglustab fibriini moodustumist. Antikoagulantne toime on leitud in vitro ja in vivo, esineb kohe pärast intravenoosset manustamist.
Hepariini toimemehhanism põhineb peamiselt selle seondumisel antitrombiin III-ga, mis on aktiveeritud vere hüübimisfaktorite inhibiitor: trombiin, IXa, Xa, XIa, XIIa (võime inhibeerida trombiini ja aktiveeritud faktor X on eriti oluline).
Suurendab neerude verevoolu; suurendab aju veresoonte resistentsust, vähendab aju hüaluronidaasi aktiivsust, aktiveerib lipoproteiini lipaasi ja omab lipiidide taset alandavat toimet.
See vähendab pindaktiivse aine aktiivsust kopsudes, pärsib ülemäärast aldosterooni sünteesi neerupealise koorikus, seob adrenaliini, moduleerib munasarjade vastust hormonaalsetele stiimulitele, suurendab parathormooni aktiivsust. Ensüümidega suhtlemise tulemusena võib see suurendada aju türosiini hüdroksülaasi, pepsinogeeni, DNA polümeraasi aktiivsust ja vähendada müosiini ATPaasi, püruvaadi kinaasi, RNA polümeraasi, pepsiini aktiivsust.
Koronaararterite haigusega (isheemiline südamehaigus) patsientidel (koos ASA-ga (atsetüülsalitsüülhape) vähendab ägeda koronaararteri tromboosi, müokardiinfarkti ja äkksurma tekke ohtu. Vähendab müokardiinfarktiga patsientide korduva infarkti ja suremuse esinemissagedust.
Suurte annuste korral on see efektiivne kopsuemboolias ja venoosse tromboosi korral väikestes annustes venoosse trombemboolia ennetamiseks, sealhulgas pärast operatsiooni.
Intravenoosse manustamise korral aeglustub vere hüübimine peaaegu kohe, intramuskulaarselt - 15-30 minuti pärast, subkutaanselt - pärast 20-60 minutit pärast sissehingamist, maksimaalne toime - ühe päeva pärast; antikoagulandi toime kestus - vastavalt 4-5, 6, 8 ja 1-2 nädalat, terapeutiline toime - tromboosi ennetamine - kestab palju kauem.
Antitrombiin III puudus plasmas või tromboosi kohas võib vähendada hepariini antitrombootilist toimet.

Farmakokineetika
Pärast TCmax subkutaanset manustamist - 4-5 tundi. Kommunikatsioon plasmavalkudega on kuni 95%, jaotusruumala on väga väike - 0,06 l / kg (ei jäta veresoonkonna tugevat seondumist plasmavalkudega). Ei tungi platsenta ja rinnapiima. Endoteelirakkude ja mononukleaarsete makrofaagisüsteemide rakud (RES-rakud (retikulo-endoteelne süsteem), intensiivselt maksas ja põrnas haaratud. Metaboliseerub maksas N-desulfamidase ja trombotsüütide heparinaasi osalusel, mis osaleb hepariini metabolismis hilisemates etappides. trombotsüütide tegur IV (antihepariinifaktor), samuti hepariini seondumine makrofaagide süsteemiga, selgitab kiiret bioloogilist inaktivatsiooni ja lühikest toimeaega. pos molekulide mõjul neeru- endoglükosidaase muundada väikese molekulmassiga fragmentide T? - 1-6 tundi (keskmine 1,5 tundi). suurenemist rasvumine, maksa- ja / või neerupuudulikkusega; väheneb koos kopsuemboolia, infektsioon, pahaloomulised kasvajad.
See eritub neerude kaudu, peamiselt inaktiivsete metaboliitide vormis, ja ainult suurte annuste kasutamisel võib eritumine (kuni 50%) muutumatuna muutuda. Seda ei kuvata hemodialüüsi teel.

Näidustused

Tromboos, trombemboolia (ennetamine ja ravi), vere hüübimise ennetamine (südame-veresoonkonna kirurgias), koronaartromboos, levinud intravaskulaarne koagulatsioon veres, operatsioonijärgne periood patsientidel, kellel on esinenud trombembooliat.
Vere koagulatsiooni ennetamine operatsioonide käigus, mis kasutavad ekstrakorporaalset vereringet.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus hepariini, haigused, millega kaasneb veritsushäiretest (hemofiilia, trombotsütopeenia, vaskuliit, jne), hemorraagia, aju aneurüsm, anatoomilised aordi aneurüsm, hemorraagiline insult, antifosfolipiidsündroomiga, kahju, eriti ajutrauma) erosiive ja haavandub kahjustuste seedetrakti kasvajad ja polüübid (seedetrakt); subakuutne bakteriaalne endokardiit; raske maksa- ja neerufunktsioon; maksa tsirroos, millega kaasneb söögitoru veenilaiendid, raske kontrollimatu arteriaalne hüpertensioon; hemorraagiline insult; hiljutine operatsioon aju ja selgroo, silmade, eesnäärme, maksa või sapiteede kaudu; seisundid pärast seljaaju läbitungimist, proliferatiivset diabeetilist retinopaatiat; haigused, millega kaasneb vere hüübimisaja vähenemine; menstruatsioon, ähvardav raseduse katkemine, sünnitus (kaasa arvatud viimased), rasedus, imetamine; trombotsütopeenia; suurenenud veresoonte läbilaskvus; kopsuverejooks.
Hoolikalt
Inimestel, kes kannatavad polüvalentsete allergiate (sealhulgas bronhiaalastma), arteriaalse hüpertensiooni, hambaravi, suhkurtõve, endokardiit, perikardiit, VMC (emakasisene rasestumisvastane vahend), aktiivse tuberkuloosi, kiiritusravi, maksapuudulikkuse, CRF (krooniline neerupuudulikkus) korral vanus (üle 60 aasta, eriti naised).

Annustamine ja manustamine

Hepariin on ette nähtud pideva intravenoosse infusioonina või subkutaanse või intravenoosse süstena.
Terapeutilistel eesmärkidel manustatud hepariini algannus on 5000 RÜ ja seda manustatakse intravenoosselt, seejärel jätkatakse ravi subkutaansete süstide või intravenoosse infusioonina.
Säilitusannused määratakse sõltuvalt manustamisviisist:

  • pideva intravenoosse infusiooni korral manustatakse annuses 15 RÜ kehakaalu kg kohta, lahjendades hepariini 0,9% NaCl lahuses;
  • regulaarse intravenoosse süstimisega määratakse iga 4-6 tunni järel 5000 kuni 10 000 RÜ hepariini;
  • subkutaanseks manustamiseks manustatakse neid iga 12 tunni järel kuni 15 000-20000 RÜ või iga 8 tunni järel 8000 kuni 10 000 RÜ-ni.

Enne iga annuse manustamist on vaja läbi viia vere hüübimisaja ja / või aktiveeritud osalise tromboplastiini aja (APTT) uuring, et parandada järgnevat annust. Subkutaansed süstid viiakse eelistatult läbi eesmise kõhupiirkonna piirkonnas, erandina võib kasutada teisi süstekohasid (õlad, puusad).
Hepariini antikoagulantne toime peetakse optimaalseks, kui vere hüübimisaeg pikeneb 2-3 korda võrreldes normaalse kiirusega, aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (APTT) ja trombiini aeg suurenevad 2 korda (kui APTT pidev kontroll on võimalik).
Ekstrakorporaalse vereringega patsiendid, hepariin on ette nähtud annuses 150-400 RÜ / kg kehakaalu kohta või 1500-2000 RÜ / 500 ml konserveeritud verd (täisveri, erütrotsüütide mass).
Dialüüsi saavatel patsientidel tuleb annust kohandada vastavalt koagulogrammi tulemustele.
Ravimit manustatakse lastele intravenoosselt: vanuses 1-3 kuud -800 RÜ / kg / päevas, 4-12 kuud - 700 RÜ / kg / päevas, vanem kui 6 aastat - 500 RÜ / kg / päevas APTT kontrolli all (aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg) ).

Kõrvaltoimed

Allergilised reaktsioonid: naha punetus, narkootikumide palavik, urtikaaria, nohu, sügelus ja soojustunne tallas, bronhospasm, kollaps, anafülaktiline šokk.
Muud võimalikud kõrvaltoimed on pearinglus, peavalu, iiveldus, isutus, oksendamine, kõhulahtisus, liigesevalu, suurenenud vererõhk ja eosinofiilia.
Hepariinravi alguses võib mõnikord täheldada mööduvat trombotsütopeeniat (6% patsientidest), trombotsüütide arv vahemikus 80 x 10 9 / l kuni 150 x 10 9 / l. Tavaliselt ei too see olukord kaasa tüsistuste tekkimist ja ravi hepariiniga võib jätkuda. Harvadel juhtudel võib tekkida raske trombotsütopeenia (valge trombi moodustumise sündroom), mõnikord surmaga lõppenud. Seda komplikatsiooni tuleks eeldada juhul, kui trombotsüütide arvu vähendatakse alla 80x10 9 / l või rohkem kui 50% algtasemest, on hepariini sissetoomine sellistel juhtudel kiiresti peatatud. Raske trombotsütopeeniaga patsientidel võib tekkida koagulopaatia (fibrinogeeni varude vähenemine).
Hepariini indutseeritud trombotsütopeenia taustal: naha nekroos, arteriaalne tromboos, millega kaasneb gangreeni, müokardiinfarkti, insult.
Pikaajalisel kasutamisel: osteoporoos, spontaansed luumurrud, pehmete kudede kaltsifikatsioon, hüpoaldosteronism, mööduv alopeetsia.
Biokeemiliste vereparameetrite muutusi võib täheldada hepariinravi ajal (maksa transaminaaside, vabade rasvhapete ja türoksiini aktiivsuse suurenemine vereplasmas, pöörduv kaaliumi retentsioon organismis; vale kolesteroolitaseme langus; vere glükoosisisalduse suurenemine ja viga bromi sulfaleiini testi tulemustes).
Lokaalsed reaktsioonid: ärritus, valu, hüpereemia, hematoom ja haavandid süstekohal, verejooks.
Verejooks: tüüpiline - seedetraktist (seedetraktist) ja kuseteed, süstekohas, rõhu all olevates piirkondades, kirurgilistest haavadest; verejooksud erinevates elundites (sealhulgas neerupealised, korpus luteum, retroperitoneaalne ruum).

Üleannustamine

Sümptomid: verejooksu tunnused.
Ravi: hepariini üleannustamise põhjustatud väikeste verejooksude puhul piisab selle kasutamise lõpetamisest. Ulatuslikuks verejooksuks neutraliseeritakse protamiinsulfaadiga (1 mg protamiinsulfaati 100 IU hepariini kohta) liigne hepariin. Tuleb meeles pidada, et hepariin elimineerub kiiresti ja kui protamiinsulfaat määratakse 30 minutit pärast eelmist hepariini annust, tuleb manustada ainult pool nõutud annusest; Protamiinsulfaadi maksimaalne annus on 50 mg. Hemodialüüs on ebaefektiivne.

Koostoimed teiste ravimitega

Enne operatsiooni hepariiniga tuleb suukaudsed antikoagulandid (näiteks dikmariinid) ja trombotsüütide trombotsüütide agensid (näiteks atsetüülsalitsüülhape, dipüridamool) tühistada vähemalt 5 päeva, sest need võivad suurendada veritsust operatsiooni ajal või operatsioonijärgsel perioodil.
Samaaegne kasutamine askorbiinhappe, antihistamiinide, digitalise või tetratsükliinide, tungaltera alkaloidide, nikotiini, nitroglütseriini (intravenoosse manustamise), türoksiini, ACTH (adenokortikotroopse hormooni), aluseliste aminohapete ja polüpeptiidide abil, võib vähendada hepariini toimet. Hepariini toimet võib võimendada dekstraan, fenüülbutasoon, indometatsiin, sulfiinpürasoon, probenetsiid, etakrünhappe, penitsilliinide ja tsütotoksiliste ravimite intravenoosne manustamine. Hepariin asendab fenütoiini, kinidiini, propranolooli, bensodiasepiine ja bilirubiini valkudega seondumiskohtades. Tritsükliliste antidepressantide samaaegsel kasutamisel tekib efektiivsuse vastastikune vähenemine nad võivad seonduda hepariiniga.
Toimeainete võimaliku sadestumise tõttu ei tohi hepariini segada teiste ravimitega.

Erijuhised

Haiglas soovitatakse ravi suurte annustega.
Trombotsüütide arvu kontroll tuleb teostada enne ravi algust, esimesel ravipäeval ja lühikeste intervallidega kogu hepariini perioodi vältel, eriti 6 kuni 14 päeva pärast ravi algust. Ravi tuleb kohe lõpetada, trombotsüütide arvu järsk langus (vt "Kõrvaltoimed").
Trombotsüütide arvu järsk vähenemine nõuab täiendavaid uuringuid, et tuvastada hepariini poolt indutseeritud immuuntrombotsütopeenia.
Kui see on olemas, tuleb patsienti teavitada, et talle ei tohiks tulevikus anda hepariini (isegi väikese molekulmassiga hepariin). Kui hepariini indutseeritud immuuntrombotsütopeenia tõenäosus on suur, tuleb hepariin kohe tühistada.
Hepariini indutseeritud trombotsütopeenia tekkega trombemboolia hepariini saanud patsientidel või trombemboolsete tüsistuste korral tuleb kasutada teisi antitrombootilisi aineid.
Hepariini poolt indutseeritud immuuntrombotsütopeeniaga patsientidel (valge trombi moodustumise sündroom) ei tohi hemodialüüsi teha hepariniseerimisega. Vajaduse korral peaksid nad kasutama alternatiivseid neerupuudulikkuse ravimeetodeid.
Üleannustamise vältimiseks on vaja pidevalt jälgida kliinilisi sümptomeid, mis viitavad võimalikule verejooksule (limaskesta verejooks, hematuuria jne). Inimestel, kellel puudub hepariini vastus või kes vajavad suuri hepariini annuseid, on vaja kontrollida antitrombiini III taset.
Kuigi hepariin ei tungi platsentaarbarjääri ja seda ei tuvastata rinnapiimas, tuleb terapeutilistes annustes manustatuna hoolikalt jälgida rasedatele ja rinnaga toitvatele emadele.
Erilist ettevaatust tuleb teostada 36 tunni jooksul pärast manustamist. Vajalik on asjakohane laboratoorne test (vere hüübimisaeg, aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg ja trombiini aeg).
Üle 60-aastastel naistel võib hepariin suurendada verejooksu.
Hepariini kasutamisel arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel tuleb vererõhku pidevalt jälgida.
Enne ravi alustamist hepariiniga tuleb alati uurida koagulogrammi, välja arvatud väikeste annuste kasutamine.
Patsiendid, kes viiakse üle suukaudsesse antikoagulantravi, peavad jätkama hepariini võtmist, kuni veres hüübimisaeg ja aktiveeritud osaline tromboplastiini aja (APTT) tulemused on terapeutilises vahemikus.
Terapeutilistel eesmärkidel hepariini määramisel tuleb intramuskulaarsed süstid välja jätta. Võimaluse korral tuleks vältida ka läbitorkamise biopsiaid, infiltratsiooni ja epiduraalset anesteesiat ning diagnoositud nimmepunkte.
Massiivse verejooksu korral tuleb hepariin ära jätta ja uurida koagulogrammi näitajaid. Kui testitulemused jäävad normaalsesse vahemikku, on hepariini kasutamisest tingitud verejooksu tekkimise tõenäosus minimaalne; Koagulogrammi muutused kalduvad normaliseeruma pärast hepariini katkestamist.
Protamiinsulfaat on spetsiifiline hepariini vastumürk. Üks ml protamiinsulfaati neutraliseerib 1000 RÜ hepariini. Protamiini annuseid tuleb korrigeerida sõltuvalt koagulogrammi tulemustest, sest ülemäärane kogus ravimit võib iseenesest põhjustada verejooksu.

Vormivorm

Lahus intravenoosseks ja subkutaanseks manustamiseks 5000 RÜ / ml 5 ml ampullides või viaalides.
5 ml neutraalse klaasi ampullides või 5 ml neutraalse klaasi pudelites. 5 ampullis blisterriba pakendis. Kartongist pakendis on üks blisterpakend koos kasutusjuhendiga, nuga või ampooniga ampull. 30 või 50 blistrit, mille fooliumiga on vastavalt 15 või 25 kasutusjuhendit, ampulli nugade või käärititega (haigla jaoks) paigutatakse pappkarpi või lainepapist.
Ampullide, mis on varustatud rõngaste, rõngaste või murdumispunktidega, pakendamisel ei paigalda ampullid noad ega kobestid.
5 pudelil mullpakendi pakendis. Ühe mullpakendi pakend koos kasutusjuhenditega papppakendis. 30 või 50 blistrit, mille foolium on 15 või 25 kasutusjuhendiga (haigla jaoks), paigutatakse pappkarpi või gofreeritud pappkasti.

Ladustamistingimused

Loend B. Pimedas kohas temperatuuril 12-15 ° C
Hoida lastele kättesaamatus kohas.

Kõlblikkusaeg

3 aastat. Ärge kasutage pärast pakendil märgitud aegumiskuupäeva.

Täiendav Artikleid Emboolia